Lịch sử phát triển và triển vọng của liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị ung thư

SƠ LƯỢC

Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, là căn bệnh xảy ra khi các tế bào cơ thể phát triển bất thường và phân chia không kiểm soát, dẫn đến hình thành các khối u có thể di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Việc điều trị ung thư hiện tại thường bao gồm hóa trị, xạ trị và phẫu thuật. Tuy nhiên, những phương pháp điều trị này thường không thể hiệu quả cho mọi trường hợp ung thư. Gần đây với những tiến bộ của khoa học, liệu pháp miễn dịch, đã mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư. Đặc biệt là sự phê duyệt của FDA với thuốc ức chế checkpoint như Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolumab, Atezolizumab … và gần đây nhất là liệu pháp tế bào CAR-T như Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma và Carvykti đã củng cố thêm cho hướng điều trị này.

LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T LÀ GÌ

https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/car-t-cell-therapy

Là một loại của liệu pháp miễn dịch, trong đó các tế bào T (một loại tế bào thuộc hệ thống miễn dịch) được trích xuất từ máu bệnh nhân và được mang đến phòng thí nghiệm để thay đổi cấu trúc gene bằng cách chèn gene thụ thể kháng nguyên chimeric (Chimeric Antigen Receptor: CAR) vào tế bào T để giúp chúng biểu hiện CAR trên bề mặt tế bào T, có thể nhận diện và tấn công các tế bào ung thư hiệu quả hơn. Các tế bào T biểu hiện CAR được gọi là “tế bào CAR-T”, sau đó chúng được nhân lên về số lượng trước khi đưa trở lại cơ thể người bệnh để tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Tùy theo nhà sản xuất mà thời gian của quá trình điều trị thay đổi khác nhau, bao gồm các bước sau (nói chung toàn bộ quá trình có thể khoảng 4 tuần).

Tư vấn bệnh nhân trước khi thực hiện điều trị
Apheresis: Nếu bệnh đồng ý điều trị, bước tiếp theo là apheresis là quá trình trích xuất bạch cầu (bao gồm tế bào T) từ máu bệnh nhân.
Bạch cầu được trích xuất, sẽ được mang đến phòng nghiên cứu, để phân lập tế bào T. Tế bào T sau đó được biến đổi cấu trúc gene để biểu hiện CAR trên bề mặt của chúng (gọi là tế bào CAR-T). Các tế bào CAR-T sau đó được nhân lên về số lượng tế bào và bảo quản dưới -150˚C. Chúng được mang trở lại bệnh viện nơi bệnh nhân cần được điều trị.
Hóa trị làm cạn kiệt lympho bào: Khoảng 3-5 ngày trước khi truyền tế bào CAR-T, người bệnh cần được xử trí với Cyclophosphamide và Fludarabine phosphate nhằm mục đích giảm tế bào lympho của cơ thể. Điều này giúp cho các tế bào CAR-T khi trở lại cơ thể ít gặp phản ứng và hoạt động hiệu quả.
Truyền tế bào CAR-T vào bệnh nhân: Thời gian truyền trong vòng 30 phút. Trước khi truyền khoảng 1 giờ có thể tiền xử trí với acetaminophen và thuốc kháng histamine H1, nhằm giảm thiểu phản ứng dịch truyền (infusion reaction) như sốt, lạnh run, phát ban, hạ huyết áp, khó thở…
Sau khi truyền tế bào CAR-T (một lần duy nhất), bệnh nhân phải được theo dõi thêm trong bệnh viện (có thể ít nhất 1 tuần), để xử trí nếu tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra.

Tham khảo thêm Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma và Carvykti.

TÁC DỤNG PHỤ NGHIÊM TRỌNG DO LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Khi tế bào CAR-T phát hiện ra tế bào ung thư, phần CAR của tế bào T sẽ liên kết với tế bào ung thư và hoạt hoá tế bào CAR-T phóng thích cytokine (thành phần liên quan đến các phản ứng viêm – miễn dịch) và huy động các tế bào miễn dịch khác, làm tăng phát huy hoạt tính chống ung thư. Việc tế bào CAR-T phóng thích cytokine, gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, có thể nguy hiểm đến tính mạng nếu không được phát hiện sớm và quản lý kịp thời. Trong đó đáng chú ý nhất là 2 tác dụng phụ sau:

Hội chứng phóng thích cytokine: thường xuất hiện vào ngày thứ 2 – 3 sau khi truyền. Các triệu chứng nhẹ bao gồm sốt, mệt mỏi, nhức đầu, phát ban, đau khớp và đau cơ. Các trường hợp nặng hơn được đặc trưng bởi hạ huyết áp cũng như sốt cao và có thể tiến triển thành phản ứng viêm hệ thống không kiểm soát được với sốc tuần hoàn, xuất dịch ngoại mạch, đông máu lan tỏa nội mạch và suy đa cơ quan hệ thống. Các xét nghiệm bất thường bao gồm tăng bạch cầu, tăng creatinin và tăng men gan, rối loạn các thông số đông máu và CRP cao

Triệu chứng nhiễm độc thần kinh / ICANS: thường xuất hiện vào ngày thứ 4 – 5 sau khi truyền. Các triệu chứng có thể bao gồm từ lẫn nhẹ với khó tìm từ, đau đầu và ảo giác đến mất ngôn ngữ, liệt dây thần kinh sọ, co giật và ngủ gà.

Tùy theo mức độ nặng (grade 1, 2, 3 và 4) của tác dụng phụ trên, mà steroid và tocilizumab được sử dụng can thiệp (Tham khảo thêm hướng dẫn quản lý tác dụng phụ của mỗi liệu pháp).

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Công nghệ biến đổi gene trên tế bào T để biến chúng thành tế bào CAR-T được phát triển đầu tiên vào năm 1987 tại Viện khoa học Weizmann ở Rehovot, Israel.

Sau đó công nghệ này đã được nhân rộng ra tại các phòng nghiên cứu khác nhau ở Hoa Kỳ cũng như một số nước phát triển khác. Trong những năm qua, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) được cải tiến qua nhiều thế hệ. Thế hệ mới nhất hiện tại là thế hệ thứ tư, có khả năng tăng sự nhân rộng tế bào, sự bền bỉ và tăng hoạt động chống ung thư hiệu quả hơn.

BỆNH NHÂN ĐẦU TIÊN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Emily Whitehead được cho là bệnh nhân đầu tiên trên thế giới được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T.

Vào năm 2010, khi Emily được 5 tuổi, cô được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho (Acute Lymphoplastic leukemia: ALL). Thông thường, đối với ALL ở bệnh nhi, thì khả năng lành bệnh sau điều trị đạt 85% – 90%. Tuy nhiên Emily đã trải qua 2 lần hoá trị nhưng đều thất bại và tái phát. Khi tiên lượng sống của Emily chỉ còn vài tuần, cô đã được chọn để điều trị với liệu pháp này vào tháng 3 năm 2012.

Trải qua hơn 10 năm, vào thời điểm hiện tại (năm 2022), Emily vẫn phát triển bình thường và không có dấu hiệu tái phát bệnh.

LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T ĐẦU TIÊN ĐƯỢC PHÊ DUYỆT

Liệu pháp tế bào CAR-T đầu tiên được phê duyệt vào ngày 30 tháng 8 năm 2017 bởi cơ quản lý Dược & Thực phẩm (FDA) Hoa Kỳ, với tên thương mại là Kymriah do Novatis phát triển và thương mại hoá.

Kymriah được chỉ định điều trị cho đối tượng bệnh nhân trẻ em, thanh thiếu niên mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nguyên bào. Điều trị một lần duy nhất, nhưng chi phí điều trị rất cao, lên đến 475.000 đô la Mỹ.

TRIỂN VỌNG CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Hiện tại, các công ty CAR-T hàng đầu (Novartis, Gilead, Bristol Myers Squibb) đang nỗ lực tập trung vào phương pháp điều trị tự thân (có nghĩa là dùng tế bào T của chính người bệnh để điều trị) nhắm vào kháng nguyên CD19 hoặc BCMA để điều trị ung thư ác tính dòng tế bào B. Tuy nhiên, phương pháp trị liệu bằng tế bào tự thân này, làm chi phí điều trị quá cao, đang khiến các công ty tìm kiếm phương pháp tiếp cận mới, như đồng loại khác hệ (allogeneic). Có nghĩa là sử dụng tế bào T từ người hiến tặng (donor)

Mặc dù liệu pháp tế bào CAR-T cho thấy hiệu quả tích cực đối với các loại ung thư máu, tuy nhiên mục tiêu điều trị nhắm đến ung thư khối là thách thức lớn nhất của liệu pháp này. Thế hệ CAR thứ tư được cải biên để tiếp cập điều tri ung thư khối (ung thư phổi, vú và ruột…). Tuy nhiên cho đến nay, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đều có kết quả quả hạn chế, do tính xâm nhập thấp làm ngăn hệ thống miễn dịch tấn công hiệu quả các ung thư khối.

Nguồn tham khảo: