Gamma secretase

Sơ lược

Gamma-secretase là một protease nội màng đa tiểu đơn vị có tác dụng phân cắt các protein xuyên màng. Nó là một protease aspartyl, có nghĩa là nó sử dụng dư lượng aspartic acid để phân cắt cơ chất của nó. Gamma secretase tham gia vào một số quá trình sinh học quan trọng, bao gồm tín hiệu Notch, tín hiệu Wnt và bệnh Alzheimer. Nó cũng là một mục tiêu tiềm năng trong điều trị bệnh ung thư.

Cấu trúc và chức năng của Gamma secretase

Gamma-secretase là một phức hợp đa protein, bao gồm bốn tiểu đơn vị: presenilin, nicastrin, PEN-2 và APH-1. Presenilin là tiểu đơn vị xúc tác của enzyme và đột biến gen presenilin là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh Alzheimer có tính gia đình. Nicastrin là một protein xuyên màng giúp neo phức hợp vào mạng lưới nội chất. PEN-2 và APH-1 là các tiểu đơn vị điều hòa được cho là giúp ổn định phức hợp và điều chỉnh hoạt động của nó.

Gamma-secretase cắt cơ chất của nó trong domain xuyên màng, đây là vị trí rất bất thường đối với hoạt động protease. Vì domain xuyên màng là môi trường kỵ nước và protease thường được tìm thấy trong môi trường nước. Gamma-secretase có thể phân cắt cơ chất của nó trong domain xuyên màng vì nó có cấu trúc độc đáo cho phép nó tiếp cận môi trường kỵ nước.

Vai trò của Gamma secretase trong việc truyền tín hiệu Notch

Tín hiệu notch là đường truyền giao tiếp giữa các tế bào, rất quan trọng đối với nhiều quá trình phát triển khác nhau, bao gồm xác định số phận tế bào, tăng sinh và biệt hóa. Gamma-secretase rất cần thiết cho việc truyền tín hiệu Notch vì nó cắt protein thụ thể Notch, giải phóng  nội bào Notch (Notch intracellular domain : NICD). NICD sau đó di chuyển vào nhân, nơi nó hoạt động như một yếu tố phiên mã để điều chỉnh biểu hiện gene.

Vai trò của Gamma secretase trong tín hiệu Wnt

Tín hiệu Wnt là một đường truyền giao tiếp giữa tế bào với tế bào quan trọng khác có liên quan đến nhiều quá trình phát triển khác nhau, bao gồm xác định số phận tế bào, tăng sinh và biệt hóa. Gamma secretase cũng tham gia vào quá trình truyền tín hiệu Wnt vì nó cắt protein thụ thể Frizzled, giải phóng domain nội bào Frizzled (Frizzled intracellular domain : FICD). FICD sau đó di chuyển vào nhân, nơi nó hoạt động như một yếu tố phiên mã để điều chỉnh biểu hiện gene.

Vai trò của Gamma secretase trong bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh được đặc trưng bởi sự tích tụ các mảng amyloid và các đám rối tau trong não. Các mảng amyloid bao gồm các peptide Aβ, được tạo ra bởi sự phân cắt amyloid precursor protein (APP) bởi gamma secretase. Đột biến ở gen presenilin, là thành phần của phức hợp gamma secretase, là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh Alzheimer mang tính gia đình. Điều này cho thấy gamma secretase đóng vai trò chính trong sự phát triển của bệnh Alzheimer.

Gamma secretase là mục tiêu điều trị

Gamma secretase là mục tiêu điều trị tiềm năng cho một số bệnh, bao gồm bệnh Alzheimer, ung thư và viêm. Các chất ức chế gamma secretase có thể được sử dụng để ngăn chặn việc sản xuất peptide Aβ và có khả năng làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Các chất ức chế gamma secretase cũng có thể được sử dụng để điều trị ung thư bằng cách ngăn chặn đường truyền tín hiệu Notch, đường truyền này rất quan trọng cho sự phát triển của khối u. Ngoài ra, chất ức chế gamma secretase có thể được sử dụng để điều trị chứng viêm bằng cách ngăn chặn đường truyền tín hiệu NF-κB, đường truyền này rất quan trọng đối với phản ứng viêm.

Tuy nhiên, có một số thách thức cần được giải quyết trước khi thuốc ức chế gamma secretase có thể được sử dụng làm phương pháp điều trị. Một thách thức là gamma secretase tham gia vào một số quá trình sinh học quan trọng, do đó việc ức chế enzyme này có thể gây ra những tác dụng phụ ngoài ý muốn. Một thách thức khác là gamma secretase là một enzyme rất khó nhắm mục tiêu bằng thuốc.