Isocitrate dehydrogenase 1

Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) là một enzyme quan trọng trong quá trình chuyển hóa tế bào. Nó đóng vai trò chính trong chu trình axit tricarboxylic (tricarboxylic acid: TCA), còn được gọi là chu trình Krebs, đây là một con đường chuyển hóa trung tâm trong tế bào. IDH1 nằm cụ thể trong tế bào chất và peroxisome, trái ngược với đối tác ty thể của nó, IDH2. Sau đây là mô tả chi tiết:

Cấu trúc

• IDH1 là một enzyme đồng hợp tử, nghĩa là nó bao gồm hai tiểu đơn vị giống hệt nhau.
• Mỗi tiểu đơn vị có một vị trí hoạt động nơi xảy ra liên kết cơ chất và xúc tác.
• Enzyme này cần NADP⁺ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) làm cofactor cho hoạt động của nó.

Chức năng

• IDH1 xúc tác quá trình khử carboxyl oxy hóa isocitrate để tạo ra α-ketoglutarate, cùng với quá trình khử NADP⁺ thành NADPH.
• Phản ứng có thể được tóm tắt như sau:

Isocitrate + NADP + → α-ketoglutarate + CO2 +NADPH

• NADPH do IDH1 tạo ra rất quan trọng để duy trì cân bằng oxy hóa khử trong tế bào và cung cấp năng lượng khử cho các phản ứng sinh tổng hợp và bảo vệ chống oxy hóa.

Tầm quan trọng về mặt sinh học

1. Cân bằng oxy hóa khử: Bằng cách tạo ra NADPH, IDH1 giúp bảo vệ tế bào chống lại stress oxy hóa.
2. Sinh tổng hợp: NADPH rất cần thiết cho quá trình tổng hợp axit béo, cholesterol và nucleotide.
3. Liên kết với quá trình trao đổi chất: IDH1 liên kết chu trình TCA và các quá trình trao đổi chất trong tế bào chất, góp phần điều hòa nhu cầu năng lượng và sinh tổng hợp của tế bào.

Tầm quan trọng về mặt lâm sàng

1. Đột biến trong IDH1:

• IDH1 thường bị đột biến ở một số loại ung thư, bao gồm u thần kinh đệm, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) và u sụn (chondrosarcomas).
• Đột biến phổ biến nhất là sự thay thế arginine ở vị trí 132 (R132), dẫn đến hoạt động của enzyme tân hình chuyển đổi α-ketoglutarate thành 2-hydroxyglutarate (2-HG), một chất chuyển hóa ung thư.
• Nồng độ 2-HG tăng cao có liên quan đến những thay đổi biểu sinh và chuyển đổi tế bào.

2. Mục tiêu điều trị:

• IDH1 đột biến là mục tiêu của liệu pháp điều trị ung thư. Các chất ức chế phân tử nhỏ (ví dụ: ivosidenib) đã được phát triển để ngăn chặn hoạt động của enzyme đột biến, làm giảm sản xuất 2-HG.

So sánh với IDH2

• Trong khi IDH1 hoạt động trong tế bào chất và peroxisome, IDH2 nằm trong ty thể và tham gia trực tiếp vào chu trình TCA tại đó.
• Cả hai enzyme đều tạo ra NADPH, nhưng các ngăn tế bào và vai trò cụ thể của chúng khác nhau.

Ý nghĩa nghiên cứu

• IDH1 đã được nghiên cứu rộng rãi về vai trò của nó trong các bệnh chuyển hóa, sinh học ung thư và tiềm năng như một dấu ấn sinh học và mục tiêu thuốc. Hiểu được cấu trúc, chức năng và sự liên quan của IDH1, các nhà nghiên cứu có thể phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu cho các bệnh mà hoạt động của nó bị rối loạn.