Liệu pháp antisense

Sơ lược

Liệu pháp antisense (Antisense therapy) là một phương thức điều trị sử dụng các chuỗi axit nucleic (như DNA hoặc RNA) tổng hợp, để can thiệp vào quá trình biểu hiện của các gene cụ thể. Chuỗi axit nucleic này được thiết kế để liên kết với RNA thông tin (mRNA) do gene mục tiêu sản xuất, ngăn chặn khả năng sản xuất một loại protein cụ thể của gene đó.

Liệu pháp này được sử dụng để điều trị các bệnh do sản xuất quá mức hoặc sản xuất bất thường một số loại protein cụ thể lành ảnh hưởng đến sức khỏe con người.

Cơ chế của liệu pháp antisense

1. Antisense Oligonucleotide (ASO):

• Liệu pháp này bao gồm việc sử dụng các chuỗi nucleotide tổng hợp ngắn được gọi là Antisense Oligonucleotide (ASO). Các ASO này bổ sung cho trình tự mRNA của gene mục tiêu.

2. Liên kết với mRNA:

• Sau khi được đưa vào cơ thể, các ASO liên kết với mRNA được phiên mã từ gene mục tiêu. Sự liên kết này xảy ra thông qua sự ghép cặp bazơ, trong đó ASO ghép cặp với trình tự bổ sung trên mRNA.

3. Ức chế tổng hợp protein:

Sự liên kết của ASO với mRNA có thể ức chế quá trình sản xuất protein theo một số cách:

• Ức chế: ASO ngăn chặn vật lý ribosome khỏi việc đọc mRNA, ngăn chặn quá trình dịch mã thành protein.
• Phân hủy mRNA: Sự liên kết của ASO có thể báo hiệu cho các enzyme tế bào, chẳng hạn như RNase H, phân hủy mRNA, làm giảm lượng protein được sản xuất.
• Sửa đổi ghép nối: Trong một số trường hợp, ASO có thể thay đổi quá trình ghép nối của tiền mRNA, dẫn đến sản xuất một dạng protein khác hoặc ngăn chặn việc đưa vào một exon có hại.

Ứng dụng của liệu pháp Antisense

Liệu pháp Antisense được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh di truyền và mắc phải, đặc biệt là khi các liệu pháp thông thường bị hạn chế hoặc không hiệu quả.

1. Rối loạn di truyền:

• Teo cơ tủy sống (SMA): Một trong những ứng dụng nổi tiếng nhất là sử dụng liệu pháp antisense (ví dụ: nusinersen) để điều trị SMA. Liệu pháp này sửa đổi quá trình ghép nối của gen SMN2, dẫn đến tăng sản xuất protein SMN chức năng, vốn bị thiếu ở bệnh nhân SMA.
• Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD): ASO có thể được sử dụng để bỏ qua các exon cụ thể trong gene dystrophin, dẫn đến sản xuất protein dystrophin hoạt động một phần nhưng có còn chức năng.

2. Ung thư:

• Liệu pháp antisense có thể nhắm vào các oncogene (gene thúc đẩy ung thư) để giảm biểu hiện của các protein thúc đẩy sự phát triển của khối u. Ví dụ, nhắm vào gene bcl-2 ở một số loại ung thư có thể làm giảm sản xuất một loại protein ngăn ngừa tế bào chết, khiến tế bào ung thư dễ bị điều trị hơn.

3. Nhiễm trùng do virus:

• ASO có thể được thiết kế để nhắm vào mRNA của virus, làm giảm sản xuất protein virus và làm chậm hoặc ngăn chặn quá trình nhân lên của virus.

4. Rối loạn thần kinh:

• Trong các bệnh như bệnh Huntington, liệu pháp antisense đang được nghiên cứu để giảm sản xuất protein huntingtin đột biến gây tổn thương tế bào thần kinh.

Ưu điểm và Thách thức

Ưu điểm:

• Độ chính xác: Liệu pháp Antisense có tính đặc hiệu cao, chỉ nhắm vào mRNA của gen quan tâm, giảm thiểu các tác dụng không mong muốn.
• Tính linh hoạt: Công nghệ này có thể được áp dụng cho nhiều loại bệnh, đặc biệt là những bệnh do sản xuất quá mức các protein có hại.
• Tiềm năng cho Y học Cá nhân hóa: Liệu pháp Antisense có thể được điều chỉnh theo hồ sơ di truyền của từng cá nhân.

Thách thức:

• Phân bố: Việc phân bố ASO đến đúng mô và tế bào trong cơ thể có thể là một thách thức, đặc biệt là khi vượt qua các rào cản sinh học như hàng rào máu não.
• Độ ổn định: ASO có thể bị phân hủy bởi các nuclease trong cơ thể, do đó thường cần phải điều chỉnh để tăng độ ổn định và hiệu quả của chúng.
• Phản ứng miễn dịch: Đôi khi ASO có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch, dẫn đến viêm hoặc các tác dụng phụ khác.

Tình hình hiện tại và triển vọng tương lai

Liệu pháp Antisense là một lĩnh vực điều trị mới đang được nghiên cứu triển khai. Trong đó một số liệu pháp đã được phê duyệt để sử dụng lâm sàng và nhiều liệu pháp khác đang được phát triển. Nó đại diện cho một phương pháp tiếp cận tiềm năng để điều trị các rối loạn di truyền, ung thư và các tình trạng khác, trong đó việc kiểm soát biểu hiện gene có thể tạo ra tác động điều trị đáng kể.