Lyrfigtu – Thuốc ức chế FGFR2 được FDA phê duyệt cho ung thư đường mật tiến triển

Nguyễn Tiến Sử, MD, PhD, MBA

LYRFIGTU LÀ GÌ

Là một liệu pháp điều trị nhắm trúng đích chứa hoạt chất lirafugratinib (mã nghiên cứu trước đây là RLY-4008/RLY-2608), dạng viên nén dùng đường uống, do công ty dược phẩm Elevar Therapeutics nghiên cứu và phát triển. Lyrfigtu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư đường mật (Cholangiocarcinoma – CCA) không thể phẫu thuật cắt bỏ, tiến triển tại chỗ hoặc căn xa, có sự hiện diện của dung hợp (fusion) hoặc tái sắp xếp (rearrangement) gen FGFR2, đã qua điều trị toàn thân trước đó.

Chỉ định này được FDA phê duyệt vào tháng 9 năm 2026, mở ra một bước tiến quan trọng trong cá thể hóa điều trị ung thư đường mật: đây là chất ức chế chọn lọc FGFR2 gắn kết cộng hóa trị bất thuận nghịch đầu tiên (first-in-class irreversible covalent inhibitor), giúp khắc phục tình trạng kháng thuốc và cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân mang đột biến FGFR2.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Ung thư đường mật là một bệnh lý ác tính tiến triển với tiên lượng xấu. Khoảng 10–15% bệnh nhân ung thư đường mật trong gan mang các biến đổi di truyền dung hợp hoặc tái sắp xếp ở gen FGFR2 (Thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào sợi 2), dẫn đến việc kích hoạt liên tục các con đường tín hiệu tăng sinh và sống sót của tế bào khối u. Các chất ức chế FGFR thế hệ trước (gắn kết thuận nghịch pan-FGFR) thường bị giới hạn hiệu quả do độc tính ngoại mục tiêu (off-target toxicity) trên các thụ thể FGFR khác (như FGFR1, FGFR3, FGFR4) và nhanh chóng xuất hiện đột biến kháng thuốc.
Lyrfigtu (lirafugratinib) hoạt động theo cơ chế đột phá:

1. Gắn kết cộng hóa trị bất thuận nghịch: Lirafugratinib tạo liên kết cộng hóa trị bền vững, bất thuận nghịch trực tiếp vào túi gắn ATP của enzym FGFR2.
2. Độ chọn lọc cao trên FGFR2: Thuốc có khả năng chọn lọc cực cao trên FGFR2 vượt trội so với các thụ thể FGFR khác trong cùng họ. Nhờ đó, Lyrfigtu ức chế tối đa tín hiệu FGFR2 tại khối u nhưng hạn chế tối đa các độc tính phụ do ức chế các thụ thể FGFR khác.
3. Vượt qua các đột biến kháng thuốc: Dạng gắn kết cộng hóa trị giúp Lyrfigtu duy trì hoạt tính ức chế mạnh mẽ ngay cả trên các dòng tế bào ung thư đường mật đã xuất hiện các đột biến điểm kháng thuốc FGFR2 phổ biến trong lâm sàng.

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG

Quyết định phê duyệt của FDA dựa trên dữ liệu an toàn và hiệu quả ấn tượng từ thử nghiệm lâm sàng Pha 1/2 REFOCUS (NCT04526106) thực hiện trên các bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển mang dung hợp/tái sắp xếp gen FGFR2 đã qua điều trị hóa trị:

• Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) cao: Đánh giá bởi Ủy ban Đánh giá Độc lập Trung tâm (IRC) ghi nhận tỷ lệ ORR đạt 46% (95% CI: 36% – 55%), trong đó hầu hết bệnh nhân đạt mức thu nhỏ kích thước khối u rõ rệt.
• Thời gian duy trì đáp ứng (DOR) kéo dài: Thời gian trung vị duy trì đáp ứng đạt 11.8 tháng (95% CI: 7.5 – 13.0 tháng).
• Kiểm soát bệnh toàn diện: Thời gian sống bệnh không tiến triển trung vị (mPFS) đạt 11.3 tháng và Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) đạt tới 96.5%, khẳng định khả năng khống chế đà tiến triển của khối u lâu dài.

ĐIỀU TRỊ VỚI LYRFIGTU VÀ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

Lyrfigtu được bào chế dưới dạng viên nén dùng đường uống.

Liều lượng & Cách dùng:

• Liều khuyến cáo: 70 mg uống 1 lần mỗi ngày.
• Uống cùng hoặc không cùng thức ăn, vào cùng một thời điểm cố định mỗi ngày.
• Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được.

Tác dụng phụ thường gặp (≥ 20%):

• Tăng phosphat máu (hyperphosphatemia), hội chứng bàn tay – bàn chân (palmar-plantar erythrodysesthesia), độc tính trên móng (nail toxicity).
• Tiêu chảy, mệt mỏi, khô miệng, khô mắt, rụng tóc (alopecia) và tăng enzym gan.

Cảnh báo an toàn & Lưu ý quan trọng:

• Độc tính trên mắt (Ocular Toxicity): Lyrfigtu có thể gây bong võng mạc dịch trong (serous retinal detachment) và khô mắt nghiêm trọng. Bệnh nhân cần được khám nhãn khoa toàn diện trước khi khởi đầu điều trị và kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình dùng thuốc.
• Tăng phosphat máu: Do cơ chế dược lý ức chế FGFR2, tăng nồng độ phosphat trong máu xảy ra ở hầu hết bệnh nhân. Cần theo dõi phosphat huyết thanh định kỳ, áp dụng chế độ ăn giảm phosphat hoặc dùng thuốc gắn phosphat (phosphate binder) khi cần thiết.
• Độc tính trên thai nhi: Khuyên phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và nam giới có bạn đời mang thai sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và kéo dài một thời gian sau liều cuối cùng.

Tài liệu tham khảo
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Approves Lirafugratinib for Previously Treated Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma. FDA Approved Drugs, September 23, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lirafugratinib-previously-treated-unresectable-locally-advanced-or-metastatic
2. Elevar Therapeutics, Inc. Elevar Therapeutics Announces FDA Approval of LYRFIGTU® (lirafugratinib), the First Irreversible Covalent FGFR2 Inhibitor for Patients with Previously Treated Advanced Cholangiocarcinoma. Elevar Press Release, September 23, 2026. https://elevartx.com/2026/09/23/elevar-fda-approval-lyrfigtu-2/
3. Elevar Therapeutics, Inc. LYRFIGTU® (lirafugratinib) tablets, for oral use – Full Prescribing Information. Approved September 2026. https://lyrfigtu.com/LYRFIGTU-Prescribing-Information.pdf