Thụ thể Notch

Thụ thể Notch (Notch receptor) là một loại protein xuyên màng đơn đóng vai trò quan trọng trong giao tiếp tế bào-tế bào, ảnh hưởng đến một loạt các quá trình phát triển và chức năng tế bào. Nó là một phần của đường truyền tín hiệu Notch, được bảo tồn ở mức độ cao ở nhiều loài, bao gồm cả con người.

Cấu trúc

Thụ thể Notch bao gồm một số miền (domain) chính:
1. Miền ngoại bào (Extracellular Domain): Miền này chứa nhiều đoạn lặp lại giống yếu tố tăng trưởng biểu bì (giống EGF), rất quan trọng cho việc liên kết phối tử. Các phối tử như Delta và Jagged (Răng cưa) liên kết với vùng này.
2. Miền xuyên màng (Transmembrane Domain): Miền này giữ chặt thụ thể trong màng tế bào.
3. Miền nội bào (Intracellular Domain / NICD): Sau khi kích hoạt, miền nội bào Notch bị phân cắt và chuyển vào nhân, nơi nó ảnh hưởng đến quá trình phiên mã gene.

Cơ chế kích hoạt

1. Liên kết phối tử: Tương tác với phối tử (ví dụ: Delta hoặc Jagged) gây ra sự thay đổi về hình dạng ở thụ thể Notch.
2. Sự phân cắt protein: Sự thay đổi này gây ra hai sự phân cắt protein. Lần đầu tiên xảy ra gần màng, qua trung gian là metallicoprotease thuộc họ ADAM. Sự phân cắt thứ hai được thực hiện bởi phức hợp γ-secretase, giải phóng NICD.
3. Chuyển vị hạt nhân: NICD chuyển vị trí vào hạt nhân và liên kết với phức hợp yếu tố phiên mã CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1).
4. Kích hoạt phiên mã: Sự liên kết này dẫn đến phiên mã các gene mục tiêu liên quan đến việc xác định số phận tế bào, biệt hóa, tăng sinh và apoptosis.

Chức năng

Đường truyền tín hiệu Notch không thể thiếu trong nhiều quá trình phát triển và sinh lý:
– Sự hình thành thần kinh: Nó điều chỉnh sự biệt hóa của tế bào gốc thần kinh.
– Tạo mạch: Tín hiệu notch điều chỉnh sự hình thành và sửa chữa mạch máu.
– Hệ thống miễn dịch: Nó ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào T trong tuyến ức.
– Bảo trì tế bào gốc: Giúp duy trì sự cân bằng giữa quá trình tái tạo và biệt hóa tế bào gốc.

Ý nghĩa bệnh lý

Sự rối loạn điều hòa tín hiệu Notch có liên quan đến nhiều bệnh khác nhau:
– Ung thư: Tín hiệu Aberrant Notch có liên quan đến một số loại ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho T và ung thư vú.
– Bệnh tim mạch: Đóng vai trò trong sự phát triển các dị tật tim bẩm sinh và dị tật mạch máu.
– Rối loạn phát triển: Đột biến trong các thành phần của đường truyền Notch có thể dẫn đến các rối loạn bẩm sinh như hội chứng Alagille và CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy).