Atebrioz – Thuốc ức chế ALK2 đường uống đầu tiên được FDA phê duyệt cho hội chứng người hoá đá

Nguyễn Tiến Sử, MD, PhD, MBA

ATEBRIOZ LÀ GÌ

Là một liệu pháp điều trị trúng đích dạng viên nén dùng đường uống, chứa hoạt chất zilurgisertib (mã nghiên cứu trước đây là INCB000928 / MRM-102), do công ty dược phẩm Mirum Pharmaceuticals phối hợp phát triển cùng Incyte Corporation. Atebrioz được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành và trẻ em (từ 2 tuổi trở lên) mắc chứng xơ cốt hoá tiến triển (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva – FOP) hay Hội chứng người hóa đá (Stone Man Syndorme).

Chỉ định này được FDA phê duyệt vào tháng 9 năm 2026, đánh dấu liệu pháp điều trị thứ ba được FDA công nhận cho căn bệnh di truyền siêu hiếm này, đồng thời là thuốc ức chế kinase chọn lọc ALK2 dạng uống đầu tiên (first-in-class oral ALK2 inhibitor) được đưa vào ứng dụng lâm sàng. Thuốc mang lại phương pháp điều trị đường uống tiện lợi cho cả người lớn và trẻ em, giúp ngăn chặn sự hình thành xương bất thường ngay từ vạch xuất phát của con đường truyền tín hiệu sinh bệnh.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

FOP là một rối loạn di truyền cực kỳ hiếm gặp và gây tàn phế nặng, đặc trưng bởi sự biến đổi vĩnh viễn của gân, dây chằng, cơ và các mô liên kết thành xương (hóa xương dị vị / heterotopic ossification- HO), tạo thành “bộ xương thứ hai” làm khóa chặt các khớp và tước đi khả năng vận động của người bệnh. Nguyên nhân gốc rễ của FOP là do các đột biến làm tăng chức năng (gain-of-function) ở gene ACVR1, mã hóa cho thụ thể ALK2 (Activin A Receptor Type 1). Đột biến này khiến ALK2 bị kích hoạt bất thường ngay cả khi gắn với các ligand như Activin A, thúc đẩy liên tục con đường truyền tín hiệu SMAD1/5/8 nội bào dẫn đến hóa xương.
Atebrioz (zilurgisertib) hoạt động theo cơ chế can thiệp trực tiếp vào enzym kinase:

1. Ức chế chọn lọc ALK2 Kinase: Zilurgisertib là một chất ức chế phân tử nhỏ, gắn trực tiếp và khóa hoạt tính enzym tyrosine kinase của thụ thể ALK2 (ACVR1) với độ chọn lọc rất cao.
2. Cắt đứt trục truyền tín hiệu SMAD1/5/8: Bằng cách bất hoạt miền kinase của ALK2, Atebrioz chặn đứng sự phosphoryl hóa các protein SMAD1/5/8 xuôi dòng, bất kể sự hiện diện của Activin A hay các chất kích thích hóa xương khác.
3. Ngăn ngừa hóa xương dị vị: Việc dập tắt con đường tín hiệu ALK2-SMAD giúp ngăn chặn quá trình dị biến của tế bào trung mô thành tế bào tạo xương, từ đó làm giảm rõ rệt sự hình thành các tổn thương xương mới và bảo tồn tầm vận động khớp cho bệnh nhân.

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG

Quyết định phê duyệt của FDA dựa trên dữ liệu an toàn và hiệu quả từ thử nghiệm lâm sàng Pha 2/3, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng với giả dược ALKOVE (NCT05039060) thực hiện trên bệnh nhân trưởng thành và trẻ nhi mắc FOP:

• Giảm mạnh thể tích hóa xương dị vị (HO) mới: Kết quả chẩn đoán hình ảnh (CT toàn thân) ghi nhận nhóm bệnh nhân điều trị bằng Atebrioz đạt mức giảm tới 74% thể tích tổn thương hóa xương dị vị mới so với nhóm sử dụng giả dược (p < 0.001).
• Giảm tần suất và độ nặng đợt bùng phát (Flare-ups): Atebrioz làm giảm đáng kể số lượng đợt bùng phát bệnh cấp tính do bác sĩ đánh giá, đồng thời giảm thời gian kéo dài của các triệu chứng sưng, đau mô mềm.
• Cải thiện và bảo tồn chức năng vận động: Bệnh nhân nhi và người trưởng thành nhận Atebrioz duy trì tốt tầm vận động của các khớp lớn, giảm bớt sự phụ thuộc vào các thiết bị hỗ trợ di chuyển.

ĐIỀU TRỊ VỚI ATEBRIOZ VÀ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

Atebrioz được bào chế dưới dạng viên nén dùng đường uống.

Liều lượng & Cách dùng:

• Liều khuyến cáo: Uống 1 lần mỗi ngày (cùng hoặc không cùng thức ăn). Liều dùng được tính toán dựa trên cân nặng và độ tuổi của bệnh nhân theo hướng dẫn kê đơn.
• Đối với trẻ em hoặc bệnh nhân khó nuốt viên, viên nén có thể được hòa tan trong nước trước khi uống.

Tác dụng phụ thường gặp (≥ 15%):

• Tác dụng phụ trên da và tóc: Phát ban (rash), rụng tóc (alopecia), khô da.
• Tiêu hóa & Toàn thân: Nôn mửa, tiêu chảy, mệt mỏi, đau bụng và đau đầu.
• Thay đổi chỉ số cận lâm sàng: Tăng enzym gan (ALT/AST) nhẹ đến trung bình.

Cảnh báo an toàn & Lưu ý quan trọng:

• Ảnh hưởng đến sự phát triển xương ở trẻ em: Do ALK2 tham gia vào quá trình phát triển xương sinh lý, cần theo dõi định kỳ sự phát triển chiều cao và đĩa sụn tăng trưởng ở bệnh nhân nhi trong suốt quá trình điều trị.
• Theo dõi chức năng gan: Cần xét nghiệm enzym gan (ALT, AST, Bilirubin) trước khi khởi đầu và định kỳ trong khi điều trị bằng Atebrioz để phát hiện sớm các dấu hiệu độc tính trên gan.
• Độc tính trên thai nhi & Tránh thai: Thuốc có nguy cơ gây hại cho thai nhi. Nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ phải thực hiện xét nghiệm thử thai trước khi điều trị và sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian dùng Atebrioz và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.

Tài liệu tham khảo
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Approves Third Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. FDA News & Events, September 25, 2026. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-third-treatment-fibrodysplasia-ossificans-progressiva
2. Mirum Pharmaceuticals, Inc. & Incyte Corporation. Mirum Pharmaceuticals and Incyte Announce U.S. FDA Approval of ATEBRIOZ™ (zilurgisertib) for Adult and Pediatric Patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Business Wire Press Release, September 25, 2026. https://www.businesswire.com/news/home/20260925436454/en/Mirum-Pharmaceuticals-and-Incyte-Announce-U.S.-FDA-Approval-of-Atebrioz-zilurgisertib-for-Adult-and-Pediatric-Patients-with-Fibrodysplasia-Ossificans-Progressiva
3. Mirum Pharmaceuticals, Inc. ATEBRIOZ™ (zilurgisertib) tablets, for oral use – Full Prescribing Information and Medication Guide. Approved September 2026. https://files.mirumpharma.com/atebrioz/Atebrioz-USPI-MedGuide.pdf