Dipeptidyl peptidase-4

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), còn được gọi là CD26, là một glycoprotein màng nội tại và là một enzyme (serine exopeptidase). Enzyme này được biểu hiện rộng rãi ở nhiều mô, bao gồm tế bào nội mô mạch máu, thận, ruột non và trên bề mặt các tế bào miễn dịch (đặc biệt là tế bào T). Chức năng enzyme chính của nó là cắt các đoạn dipeptide khỏi đầu N của chuỗi polypeptide tại vị trí mà proline hoặc alanine nằm ở vị trí áp chót.

Mặc dù DPP-4 có nhiều cơ chất (bao gồm các chemokine và neuropeptide), vai trò quan trọng nhất về mặt lâm sàng trong dược lý học của nó là sự phân hủy và bất hoạt nhanh chóng các hormone incretin: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế DPP-4

Các thuốc ức chế DPP-4 (thường được gọi là nhóm “gliptin”, ví dụ như Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin và Alogliptin) là một nhóm thuốc hạ đường huyết đường uống được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường type 2 (T2DM).

Bằng cách ức chế cạnh tranh và có thể đảo ngược enzyme DPP-4, các thuốc này ngăn chặn sự phân hủy nhanh chóng của các incretin nội sinh (GLP-1 và GIP). Điều này giúp kéo dài thời gian bán thải của các hormone này trong tuần hoàn, dẫn đến hai tác dụng hạ đường huyết chính:

– Tiết insulin phụ thuộc vào nồng độ glucose: Nồng độ GLP-1 và GIP tăng lên sẽ kích thích các tế bào beta tuyến tụy tổng hợp và giải phóng insulin, nhưng chỉ khi nồng độ glucose trong máu tăng cao (ví dụ: sau bữa ăn).

– Ức chế tiết glucagon: Nồng độ GLP-1 tăng cao phát tín hiệu cho các tế bào alpha tuyến tụy giảm tiết glucagon, từ đó làm giảm quá trình sản xuất glucose tại gan (tân tạo glucose và phân giải glycogen).

Do cơ chế này phụ thuộc chặt chẽ vào nồng độ glucose, các thuốc ức chế DPP-4 có nguy cơ gây hạ đường huyết rất thấp khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu.

Hiệu quả lâm sàng & Đặc điểm của thuốc ức chế DPP-4

Khác với các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (vốn là các peptide dạng tiêm cung cấp GLP-1 ở liều dược lý cao hơn mức sinh lý), các thuốc ức chế DPP-4 hoạt động dựa trên sự tiết incretin nội sinh. Do đó, hiệu quả lâm sàng của chúng thường khiêm tốn hơn:

– Giảm HbA1c: Thường làm giảm HbA1c từ 0,5% đến 0,8%.

– Không ảnh hưởng đến cân nặng: Khác với các thuốc ức chế SGLT-2 hoặc chất đồng vận GLP-1 (giúp giảm cân) hay sulfonylurea (gây tăng cân), nhóm gliptin thường không làm thay đổi cân nặng.

– Liều dùng cho bệnh nhân suy thận: Hầu hết các thuốc đều cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn (CKD), ngoại trừ trường hợp đáng chú ý là Linagliptin; thuốc này chủ yếu được thải trừ qua đường mật/phân và không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận.

Tính an toàn của thuốc ức chế DPP-4

Các thuốc ức chế DPP-4 nhìn chung được dung nạp tốt, nhưng dữ liệu giám sát sau khi lưu hành và các thử nghiệm đánh giá biến cố tim mạch (CVOT) đã ghi nhận một số tín hiệu an toàn cụ thể:

– Đau khớp dữ dội: FDA đã đưa ra cảnh báo chung cho cả nhóm thuốc về tình trạng đau khớp dữ dội, có nguy cơ gây tàn phế. Các triệu chứng thường hết sau khi ngưng thuốc.

– Viêm tụy cấp: Có sự gia tăng nguy cơ viêm tụy cấp (mức độ thấp nhưng có ý nghĩa thống kê) liên quan đến các liệu pháp dựa trên cơ chế incretin. Cần đánh giá kịp thời những bệnh nhân có biểu hiện đau bụng dữ dội lan ra sau lưng.

– Nguy cơ suy tim: Mặc dù nhóm thuốc này thường được coi là có hồ sơ an toàn tim mạch trung tính (khác với nhóm ức chế SGLT-2 có tác dụng bảo vệ tim mạch), nhưng Saxagliptin (thử nghiệm SAVOR-TIMI 53) và Alogliptin (thử nghiệm EXAMINE) lại có liên quan đến việc tăng nguy cơ nhập viện do suy tim.

– Bệnh Pemphigoid bọng nước: Một bệnh da tự miễn hiếm gặp gây phồng rộp đã được ghi nhận trong dữ liệu hậu mãi; bệnh nhân mắc phải tình trạng này cần nhập viện và ngưng sử dụng thuốc gliptin.

– Nhiễm trùng đường hô hấp trên (URTI): Do DPP-4/CD26 có biểu hiện trên tế bào lympho và đóng vai trò trong quá trình hoạt hóa tế bào T, nên tỷ lệ mắc viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên có tăng nhẹ, mặc dù tình trạng ức chế miễn dịch toàn thân không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.