IMiD

IMiD (Immunomodulatory Imide Drug) là một nhóm thuốc điều chỉnh đáp ứng của hệ thống miễn dịch. Trong nhóm IMiD nổi tiếng nhất là thalidomide và các chất tương tự của nó bao gồm lenalidomide, pomalidomide, mezigdomide và iberdomide.

Các đặc điểm chính

• Điều hòa miễn dịch: IMiD chủ yếu hoạt động bằng cách điều chỉnh hoặc điều hòa hệ thống miễn dịch. Điều này có thể bao gồm việc tăng cường một số phản ứng miễn dịch nhất định (như kích hoạt tế bào T) và ức chế các phản ứng khác (như sản xuất cytokine gây viêm).
• Nhóm Imide: Như tên gọi của chúng, các loại thuốc này chứa một nhóm hóa chất imide.
• Các chất tương tự Thalidomide: Chúng có liên quan về mặt cấu trúc và chức năng với thalidomide, mặc dù các thế hệ mới hơn (như lenalidomide và pomalidomide) thường có hiệu lực tốt hơn và tác dụng phụ ít hơn.
• Cereblon Modulators: Một khía cạnh quan trọng trong cơ chế hoạt động của chúng là liên kết với một loại protein gọi là cereblon (CRBN), một thành phần của phức hợp ubiquitin ligase E3 (CRL4CRBN).

Cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động chính của IMiD, đặc biệt là trong tác dụng chống ung thư có liên quan đến tương tác của chúng với cereblon (CRBN). IMiD hoạt động như “keo phân tử” kết hợp CRBN và các protein mục tiêu cụ thể, dẫn đến ubiquitin hóa và sự phân hủy proteasomal tiếp theo của các protein này.

Các mục tiêu chính để phân hủy bao gồm các yếu tố Ikaros (IKZF1) và Aiolos (IKZF3). Sự phân hủy của các protein này có một số tác động hạ nguồn:

• Tác dụng chống khối u trực tiếp: Trong các bệnh ung thư như bệnh đó u tủy, sự phân hủy của IKZF1 và IKZF3 có thể dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào, ức chế sự tăng sinh và gây ra apoptosis (chết tế bào theo chương trình) ở các tế bào ác tính.
• Điều hòa miễn dịch: Sự thoái hóa của IKZF1 và IKZF3 trong các tế bào miễn dịch có thể dẫn đến:

* Tăng sinh và kích hoạt tế bào T.

* Tăng sản xuất các cytokine như interleukin-2 (IL-2) và interferon-gamma (IFN-gamma).

* Kích hoạt các tế bào sát thủ tự nhiên (NK).

* Ức chế các tế bào T điều hòa.

• Tác dụng chống tạo mạch: IMiD có thể ức chế sự hình thành các mạch máu mới, điều này rất quan trọng đối với sự phát triển và tồn tại của khối u. Điều này liên quan đến các yếu tố điều hòa như TNF-alpha và VEGF.
• Tác dụng chống viêm: IMiD cũng có thể làm giảm sản xuất một số cytokine tiền viêm, mặc dù tác dụng của chúng đối với cytokine có thể phụ thuộc vào loại tế bào.

Ứng dụng y khoa

IMiD chủ yếu được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư và bệnh tự miễn do tác dụng đa dạng của chúng.

• Bệnh đa u tủy: Đây là chỉ định chính cho IMiD, với lenalidomide và pomalidomide là liệu pháp nền tảng, thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác.
• Hội chứng loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndromes): Đặc biệt ở một phân nhóm cụ thể có mất đoạn trên nhiễm sắc thể 5q (del(5q)).
• Bệnh phong (ban đỏ dạng nốt phong): Thalidomide ban đầu được sử dụng cho biến chứng viêm này của bệnh phong.
• Các ứng dụng tiềm năng khác: IMiD đang được nghiên cứu cho các bệnh ác tính về huyết học và khối u rắn khác, cũng như nhiều bệnh viêm do miễn dịch (IMID) khác nhau như viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến và bệnh Crohn, do có đặc tính điều hòa miễn dịch và chống viêm rộng rãi.

Những cân nhắc quan trọng

• Gây dị dạng thai: Thalidomide nổi tiếng vì tác dụng gây dị dạng thai nghiêm trọng (gây dị tật bẩm sinh), dẫn đến các quy định nghiêm ngặt về việc sử dụng thuốc này. Trong khi các IMiD mới hơn có hồ sơ an toàn tốt hơn, nguy cơ dị tật bẩm sinh vẫn là mối quan tâm đáng kể và chúng bị chống chỉ định trong thai kỳ.
• Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ phổ biến có thể bao gồm suy tủy (số lượng tế bào máu thấp), mệt mỏi và bệnh thần kinh ngoại biên. Ngoài ra còn có nguy cơ huyết khối tăng lên.