Thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome

Thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome (Peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR) là một nhóm protein thụ thể nhân, có chức năng như các yếu tố phiên mã điều chỉnh sự biểu hiện của gene. PPAR đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa sự biệt hóa, phát triển, trao đổi chất của tế bào (chủ yếu là chuyển hóa lipid) và tạo khối u ở các sinh vật bậc cao.

Phân loại PRAR

Có 3 loại PPAR được xác định ở động vật có vú, mỗi loại được mã hóa bởi một gene khác nhau:

1. PPAR-α (alpha): PPAR-α chủ yếu biểu hiện ở gan, tim, thận, cơ và mô mỡ. PPAR-α tham gia vào quá trình điều hòa chuyển hóa lipid. Nó kích hoạt các gene liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo và tạo xeton, giúp giảm mức chất béo trung tính và cải thiện độ nhạy insulin.

2. PPAR-γ (gamma): PPAR-γ biểu hiện chủ yếu ở mô mỡ, tế bào miễn dịch và ruột kết. Nó đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tạo mỡ (hình thành tế bào mỡ), lưu trữ lipid và chuyển hóa glucose. Kích hoạt PPAR-γ cải thiện độ nhạy insulin và là mục tiêu của các thuốc trị đái tháo đường như thiazolidinediones.

3. PPAR-δ (delta), còn được gọi là PPAR-β (beta): Thụ thể này được biểu hiện ở khắp nơi nhưng được tìm thấy trong các mô như não, mô mỡ và da. PPAR-δ tham gia vào quá trình điều hòa chuyển hóa axit béo, cân bằng nội môi năng lượng và chữa lành vết thương. Nó ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gene liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo và tiêu tán năng lượng, khiến nó trở thành mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị bệnh béo phì và hội chứng chuyển hóa.

Cơ chế hoạt động

PPAR được kích hoạt bằng cách liên kết với các phối tử cụ thể, có thể là nội sinh (ví dụ: axit béo và các dẫn xuất của chúng) hoặc tổng hợp (ví dụ: thuốc hạ đường huyết và thuốc trị đái tháo đường). Sau khi kích hoạt, PPAR tạo thành các chất dị vòng với thụ thể retinoid X (RXR). Sau đó, các dị vòng này liên kết với các trình tự DNA cụ thể được gọi là các yếu tố phản ứng PPAR (PPRE) nằm trong vùng khởi động của gene mục tiêu. Sự ràng buộc này bắt đầu quá trình phiên mã các gene liên quan đến các quá trình trao đổi chất khác nhau.

Chức năng sinh học

– Chuyển hóa lipid: PPAR, đặc biệt là PPAR-α và PPAR-γ, điều hòa các gene liên quan đến sự hấp thu, liên kết và oxy hóa axit béo, cũng như lưu trữ lipid và tạo mỡ.
– Chuyển hóa glucose: PPAR-γ cải thiện độ nhạy insulin và hấp thu glucose, điều này rất quan trọng để duy trì lượng đường trong máu.
– Viêm: PPAR thể hiện tác dụng chống viêm bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các gene liên quan đến phản ứng viêm.
– Biệt hóa và tăng sinh tế bào: PPAR ảnh hưởng đến sự biệt hóa tế bào, đặc biệt là ở mô mỡ và có vai trò trong sự tăng sinh tế bào và hình thành khối u.

 Ứng dụng lâm sàng

– Bệnh tiểu đường: Thuốc chủ vận PPAR-γ (ví dụ thiazolidinediones) được dùng để tăng cường độ nhạy insulin trong điều trị bệnh tiểu đường type 2.
– Rối loạn lipid máu: Thuốc chủ vận PPAR-α (ví dụ fibrate) giúp hạ triglycerid và tăng cholesterol HDL, có lợi trong điều trị rối loạn lipid máu.
– Hội chứng chuyển hóa và béo phì: Chất chủ vận PPAR-δ đang được nghiên cứu về tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa và béo phì bằng cách tăng quá trình oxy hóa axit béo và tiêu hao năng lượng.