Rasonque – Thuốc ức chế RAS đầu tiên được FDA phê duyệt cho ung thư tụy di căn

Nguyễn Tiến Sử, MD, PhD, MBA

RASONQUE LÀ GÌ

Là thuốc dạng viên dùng đường uống, chứa hoạt chất daraxonrasib, chất ức chế RAS do công ty sinh học Revolution Medicines, Inc. nghiên cứu và phát triển (Tài liệu 2). Rasonque được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư biểu mô tuyến ống tụy di căn (metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma – PDAC) có đột biến gene KRAS, những người đã trải qua ít nhất một phác đồ hóa trị trước đó (Tài liệu 1, 3).

Chỉ định này được FDA phê duyệt vào tháng 8 năm 2026, đánh dấu một bước ngoặt lịch sử trong điều trị ung thư tụy. Đột biến KRAS xuất hiện ở hơn 90% các ca ung thư tuyến tụy nhưng từ lâu đã được coi là mục tiêu “không thể gắn thuốc” (undruggable). Rasonque trở thành thuốc ức chế RAS(ON) tiên phong (first-in-class) được đưa vào ứng dụng lâm sàng, mở ra hy vọng mới cho nhóm bệnh nhân vốn có tiên lượng rất xấu và ít lựa chọn điều trị sau khi thất bại với hóa trị (Tài liệu 1, 2, 3).

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Các chất ức chế KRAS thế hệ thứ nhất (như sotorasib hay adagrasib) chỉ có khả năng gắn vào trạng thái bất hoạt RAS (OFF) gắn với GDP và bị giới hạn ở duy nhất đột biến KRAS G12C (vốn chỉ chiếm khoảng 1–2% trong ung thư tụy).

Daraxonrasib hoạt động theo cơ chế Chất ức chế phức hợp ba (Tri-Complex Inhibitor) chọn lọc trạng thái hoạt động RAS (ON) hoàn toàn mới (Tài liệu 2, 4):

1. Tạo phức hợp tri-complex: Daraxonrasib gắn vào protein nội bào Cyclophilin A (CypA) để tạo thành một phức hợp hoạt tính [daraxonrasib:CypA].

2. Khóa trực tiếp dạng hoạt tính RAS(ON): Phức hợp này nhận diện và gắn chặt vào giao diện của các protein RAS đang ở trạng thái hoạt động gắn với GTP (RAS(ON)).

3. Ức chế đa đột biến (RAS MULTI-selective): Không bị giới hạn ở một biến thể đơn lẻ, Rasonque ức chế hiệu quả nhiều dạng đột biến KRAS phổ biến nhất trong ung thư tụy (bao gồm KRAS G12D, G12V, G12R) cũng như các biến thể KRAS/NRAS/HRAS khác.

4. Triệt tiêu tín hiệu tăng sinh: Việc khóa chặt trạng thái RAS(ON) làm gián đoạn hoàn toàn sự tương tác giữa RAS và các effector xuôi dòng (như RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT), chặn đứng tín hiệu tăng sinh khối u và kích hoạt chu trình chết tự nhiên của tế bào ung thư (Tài liệu 2, 4).

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG

Quyết định phê duyệt của FDA dựa trên dữ liệu an toàn và hiệu quả ấn tượng từ thử nghiệm lâm sàng Pha 1/2 then chốt RMC-6236-001 (RASolute-302) thực hiện trên bệnh nhân ung thư tụy di căn đã tiến triển sau các phác đồ hóa trị tiêu chuẩn dựa trên Gemcitabine hoặc FOLFIRINOX (Tài liệu 1, 2, 3):

• Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR): Rasonque đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 27%, với sự thu nhỏ khối u rõ rệt được ghi nhận trên nhiều dạng đột biến KRAS khác nhau (G12D, G12V, G12R) (Tài liệu 2, 3).
• Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR): Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt tới 85%, giúp ngừng đà tiến triển của khối u ở đại đa số bệnh nhân (Tài liệu 2).
• Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS): Thời gian PFS trung vị đạt 8.5 tháng, vượt trội đáng kể so với các kết quả lịch sử của hóa trị bước 2 trong ung thư tụy di căn (thường chỉ đạt khoảng 2–3 tháng) (p < 0.001) (Tài liệu 2, 3).

ĐIỀU TRỊ VỚI RASONQUE VÀ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

Rasonque được bào chế dưới dạng viên nén/viên nang dùng đường uống (Tài liệu 4).

• Liều lượng & Cách dùng:

– Liều khuyến cáo: Dùng đường uống 1 lần mỗi ngày (cùng hoặc không cùng thức ăn) theo liều chỉ định của bác sĩ ung bướu (Tài liệu 4).
– Chẩn đoán đồng hành: Bệnh nhân cần được xác định có đột biến KRAS bằng xét nghiệm di truyền (NGS hoặc PCR) được FDA công nhận trước khi bắt đầu điều trị (Tài liệu 1, 4).

• Tác dụng phụ thường gặp (≥ 20%):

– Tác dụng phụ trên da: Phát ban (rash), khô da, ngứa, viêm quanh móng (paronychia).
– Tác dụng phụ đường tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm miệng.
– Mệt mỏi và tăng nồng độ enzym gan (ALT/AST) tạm thời (Tài liệu 2, 4).

Lưu ý quan trọng & Cảnh báo an toàn:

– Theo dõi độc tính trên da: Do con đường EGFR/MAPK bị ức chế, các phản ứng sần mủ trên da có thể xuất hiện. Cần dự phòng hoặc điều trị sớm bằng kem dưỡng ẩm, kháng sinh đường bôi/uống khi có dấu hiệu phát ban.

– Tương tác thuốc: Daraxonrasib chuyển hóa qua hệ enzym CYP3A4. Cần tránh sử dụng đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 để tránh làm thay đổi nồng độ thuốc trong máu (Tài liệu 4).

– Độc tính trên thai nhi: Khuyên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng (Tài liệu 4).

Tài liệu tham khảo
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA approves first-in-class targeted therapy for metastatic pancreatic cancer. FDA Press Release, August 24, 2026. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-class-targeted-therapy-metastatic-pancreatic-cancer
2. Revolution Medicines, Inc. U.S. FDA Approves Revolution Medicines’ RASONQUE™ (daraxonrasib) for Patients with Previously Treated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Press Release, August 24, 2026. https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-revolution-medicines-rasonquetm-daraxonrasib
3. Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN). FDA Approves Rasonque (daraxonrasib) for Pancreatic Cancer. PanCAN Clinical News, August 2026. https://pancan.org/news/fda-approves-rasonque-daraxonrasib/
4. Revolution Medicines, Inc. RASONQUE™ (daraxonrasib) tablets, for oral use – Full Prescribing Information. Approved August 2026. http://www.revmed.com/wp-content/uploads/2026/08/rasonque-pi.pdf