Zenbexus – Liệu pháp CELMoD đầu tiên được FDA phê duyệt cho bệnh đa u tủy tái phát hoặc kháng trị

Nguyễn Tiến Sử, MD, PhD, MBA

ZENBEXUS LÀ GÌ

Là thuốc dạng viên nang dùng đường uống, chứa hoạt chất iberdomide, do Bristol Myers Squibb (BMS) nghiên cứu và phát triển. Zenbexus được chỉ định phối hợp với daratumumab/hyaluronidase (Darzalex Faspro) và dexamethasone (phác đồ ZDd hoặc IberDd) để điều trị cho người trưởng thành mắc bệnh đa u tủy (multiple myeloma) tái phát hoặc kháng trị, những người đã trải qua ít nhất một phác đồ điều trị trước đó bao gồm một thuốc ức chế proteasome (PI) và một thuốc điều hòa miễn dịch (IMiD) (Tài liệu 1, 2, 3).

Chỉ định này được FDA đã cấp phê duyệt nhanh (Accelerated Approval) vào tháng 8 năm 2026. Sự kiện này đánh dấu một bước tiến công nghệ đột phá: đây là thuốc đầu tiên thuộc lớp liệu pháp CELMoD (Cereblon E3 ligase modulator) được phê duyệt trên thế giới. Sự xuất hiện của Zenbexus mang lại một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân u tủy ngay từ lần tái phát đầu tiên, đặc biệt là những trường hợp đã kháng với các thuốc IMiD thế hệ cũ như lenalidomide hay pomalidomide (Tài liệu 1, 2).

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Trong điều trị bệnh đa u tủy, việc nhắm mục tiêu thoái hóa các yếu tố phiên mã quan trọng đối với sự sống sót của tế bào u là một chiến lược hiệu quả. Tuy nhiên, các thuốc điều hòa miễn dịch cổ điển (IMiD) thường gặp giới hạn về ái lực gắn kết và nguy cơ kháng thuốc sau một thời gian sử dụng.

Iberdomide đại diện cho thế hệ liệu pháp phân hủy protein đích mới (Targeted Protein Degradation) gọi là CELMoD. Thuốc được thiết kế cấu trúc tối ưu để đạt ái lực gắn kết cực cao với phức hợp enzym Cereblon (CRBN) E3 ligase:

1. Phân hủy trúng đích yếu tố phiên mã: Sau khi gắn vào CRBN, iberdomide tái định hướng phức hợp enzym này để đánh dấu ubiquitin và thúc đẩy quá trình phân hủy proteasome nhanh chóng đối với hai yếu tố phiên mã cốt lõi là Ikaros và Aiolos (Tài liệu 2, 3).

2. Tác động kép – Tiêu u và Kích hoạt miễn dịch: Việc sụt giảm Ikaros và Aiolos dẫn đến sự chết theo chương trình (apoptosis) trực tiếp của tế bào u tủy, đồng thời kích hoạt mạnh mẽ đáp ứng miễn dịch của cơ thể bằng cách tăng cường chức năng và sự tăng sinh của tế bào T cũng như tế bào sát thủ tự nhiên (NK cells) (Tài liệu 2, 3).

3. Khắc phục kháng thuốc & Cộng hưởng lực: Với lực gắn mạnh gấp nhiều lần so với lenalidomide hay pomalidomide, Zenbexus duy trì hiệu quả tiêu diệt khối u ngay cả trên các dòng tế bào u tủy đã kháng hoàn toàn với IMiD. Khi phối hợp với kháng thể đơn dòng chống CD38 (daratumumab) và dexamethasone, phác đồ ZDd tạo ra hiệu ứng cộng hưởng miễn dịch vượt trội (Tài liệu 1, 2).

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG

Quyết định phê duyệt nhanh của FDA dựa trên dữ liệu hiệu quả ấn tượng từ thử nghiệm lâm sàng Pha 3 then chốt toàn cầu EXCALIBER-RRMM (NCT04975997), thực hiện trên 939 bệnh nhân đa u tủy tái phát/kháng trị đã nhận từ 1–2 phác đồ điều trị trước đó (Tài liệu 1, 2, 3):

• Tăng gấp đôi tỷ lệ “Bệnh tồn dư tối thiểu” (minimal residual disease: MRD) âm tính: Kết quả phân tích trên quần thể đánh giá chính cho thấy phác đồ chứa Zenbexus (IberDd) giúp tăng gấp đôi tỷ lệ MRD âm tính, đạt đáp ứng hoàn toàn  (Complete Response) so với phác đồ đối chứng chuẩn DVd (daratumumab + bortezomib + dexamethasone): nhóm phác đồ Zenbexus (IberDd) đạt tỷ lệ MRD âm tính lên tới 41% (khoảng tin cậy 95%: 34% – 48%). trong khi đó nhóm phác đồ đối chứng DVd chỉ đạt 21% (khoảng tin cậy 95%: 15% – 27%) (p < 0.0001) (Tài liệu 1, 2).
• Ý nghĩa của tiêu chí MRD âm tính: Đạt trạng thái MRD âm tính (không còn phát hiện tế bào u tủy ở mức độ nhạy 10^{-5} qua kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy thế hệ mới) được xem là chỉ số tiên lượng quan trọng nhất cho sự kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) ở bệnh nhân đa u tủy (Tài liệu 1).

ĐIỀU TRỊ VỚI ZENBEXUS VÀ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

Zenbexus được bào chế dưới dạng viên nang dùng đường uống (Tài liệu 3). Liều lượng & Cách dùng:

• Liều khuyến cáo: Viên nang 1 mg, uống 1 lần mỗi ngày (cùng hoặc không cùng thức ăn) từ Ngày 1 đến Ngày 21 của chu kỳ 28 ngày (nghỉ 7 ngày cuối mỗi chu kỳ) (Tài liệu 1, 3).
• Phác đồ phối hợp: Dùng kết hợp với tiêm dưới da daratumumab/hyaluronidase-fihj (1.800 mg) và uống dexamethasone (20 mg hoặc 40 mg) theo lịch trình chuẩn của từng chu kỳ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp (Tài liệu 1, 3).

Tác dụng phụ thường gặp (≥ 20%):

• Giảm bạch cầu trung tính (neutropenia).
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên và mệt mỏi.
• Thiếu máu (anemia) và giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) (Tài liệu 1, 3).

Cảnh báo đóng khung & Lưu ý an toàn quan trọng:

• Độc tính trên thai nhi (Embryo-Fetal Toxicity): Tương tự như các cấu trúc gắn CRBN, Zenbexus có nguy cơ cao gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng hoặc tử vong thai nhi. Thuốc chỉ được phân phối qua Chương trình Quản lý Rủi ro REMS. Nữ giới có khả năng mang thai bắt buộc phải có xét nghiệm thử thai âm tính và áp dụng các biện pháp tránh thai nghiêm ngặt trước, trong và sau khi dừng điều trị (Tài liệu 1, 3).
• Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE): Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi gia tăng khi dùng phối hợp với dexamethasone. Bệnh nhân cần được đánh giá nguy cơ và xem xét điều trị dự phòng chống đông máu (Tài liệu 3).
• Giảm bạch cầu trung tính & Nhiễm trùng: Cần kiểm tra công thức máu toàn phần (CBC) định kỳ trước khi bắt đầu và trong suốt các chu kỳ điều trị. Cần tạm ngừng thuốc, giảm liều hoặc sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) khi xảy ra giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 (Tài liệu 1, 3).

Tài liệu tham khảo
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA grants accelerated approval to iberdomide with daratumumab and hyaluronidase-fihj and dexamethasone for multiple myeloma. FDA Approved Drugs, August 13, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-iberdomide-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-and-dexamethasone
2. Bristol Myers Squibb. U.S. FDA Grants Accelerated Approval to Bristol Myers Squibb’s First CELMoD Therapy ZENBEXUS™, in Combination with Daratumumab and Hyaluronidase-fihj and Dexamethasone (ZDd) for Patients with Multiple Myeloma, as Early as First Relapse. BMS Newsroom, August 13, 2026. https://news.bms.com
3. Bristol Myers Squibb Company. ZENBEXUS™ (iberdomide) capsules, for oral use – Full Prescribing Information. Approved August 2026. https://www.bmsmedinfo.com/prescribing-information.html