Hội chứng phóng thích cytokine (Cytokine release syndrome: CRS) là gì

Là một phản ứng viêm toàn thân, trong đó các tế bào miễn dịch giải phóng một lượng lớn cytokine gây viêm. Hiện tượng này có thể bị kích hoạt bởi nhiều yếu tố như nhiễm trùng, một số loại thuốc hoặc liệu pháp điều trị.

Thuật ngữ “Hội chứng phóng thích cytokine” lần đầu tiên được đặt ra vào đầu những năm 90, khi kháng thể kháng tế bào T muromonab-CD3 (OKT3) được đưa vào điều trị như một phương pháp ức chế miễn dịch trong cấy ghép nội tạng. Sau đó, CRS đã được mô tả ở một số liệu pháp điều trị dựa trên kháng thể như rituximab, obinutuzumab, alemtuzumab, brentuximab, dacetuzumab và nivolumab…Đặc biệt gần đây, với sự thành công của các trị liệu miễn dịch biến đổi cấu gene trúc định hướng tế bào T, như liệu pháp tế bào CAR-T, ngày càng có nhiều sự quan tâm đến CRS vì nó là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng thường gặp nhất trong các liệu pháp này.

Với hầu hết các kháng thể đơn dòng thường có tỷ lệ gây CRS tương đối thấp, ngược lại liệu pháp tế bào CAR-T có nguy cơ gây CRS khá cao. Mặc dù hầu hết các bệnh nhân đáp ứng điều trị đều trải qua ít nhất một mức độ CRS nào đó nhưng dường như không có mối liên hệ trực tiếp giữa mức độ nghiêm trọng của CRS và đáp ứng điều trị.

Biểu hiện lâm sàng của CRS

Sự khởi phát của CRS có thể xảy ra trong vài ngày, hoặc có thể lên đến vài tuần sau khi truyền thuốc. Mức độ biểu hiện từ nhẹ (giống như cảm cúm), đến nghiêm trọng (đe dọa tính mạng).

  • Các triệu chứng nhẹ bao gồm sốt, mệt mỏi, nhức đầu, phát ban, đau khớp và đau cơ. Các trường hợp nặng hơn được đặc trưng bởi hạ huyết áp cũng như sốt cao và có thể tiến triển thành phản ứng viêm hệ thống không kiểm soát được với sốc tuần hoàn, xuất dịch ngoại mạch, đông máu lan tỏa nội mạch và suy đa cơ quan hệ thống. Các xét nghiệm bất thường bao gồm tăng bạch cầu, tăng creatinin và tăng men gan, rối loạn các thông số đông máu và CRP cao.
  • Các triệu chứng hô hấp thường gặp: Các trường hợp nhẹ có thể ho và thở nhanh, có thể tiến triển thành hội chứng suy hô hấp cấp với khó thở, giảm oxy máu và mờ đục hai bên phổi trên phim chụp X-quang, đôi khi cần thở máy.
  • Bệnh nhân CRS nặng cũng có thể bị suy thận hoặc có dấu hiệu rối loạn chức năng tim với giảm phân suất tống máu trên siêu âm. Ngoài ra, bệnh nhân CRS nặng thường có biểu hiện xuất dịch ngoại mạch kèm theo phù phổi và phù ngoại vi.
  • Một số bệnh nhân xuất hiện nhiễm độc thần kinh. Các triệu chứng có thể bao gồm từ lẫn nhẹ với khó tìm từ, đau đầu và ảo giác đến mất ngôn ngữ, liệt nửa người, liệt dây thần kinh sọ, co giật và ngủ gà.

Chẩn đoán phân biệt CSR

Về mặt lâm sàng, CRS có các triệu chứng không đặc hiệu làm cho việc chẩn đoán trở nên khó khăn. Điều quan trọng là phải phân biệt CRS với các rối loạn viêm khác có các triệu chứng lâm sàng tương tự nhưng cần điều trị khác.

  1. Hội chứng ly giải khối u: có triệu chứng gần giống với CRS như biểu hiện sốt, suy thận cấp, rối loạn nhịp tim và co giật. Hội chứng ly giải khối u có thể phân biệt với CRS dựa trên các bất thường xét nghiệm đặc trưng như tăng axit uric máu, tăng kali máu , tăng phosphat máu và hạ calci huyết, đôi khi có thể khó xác định nếu CRS và hội chứng ly giải khối u xảy ra đồng thời.
  2. Nhiễm trùng huyết: rất khó để phân biệt nhiễm trùng huyết với CRS nặng. Trên thực tế, một lượng lớn bệnh nhân CRS nặng đáp ứng các tiêu chí lâm sàng của nhiễm trùng huyết. Cấy máu có thể là phương pháp hiệu quả để phân biệt 2 căn bệnh này.

Sinh lý bệnh của CRS

Sinh lý bệnh của CRS vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Thường là do các hiệu ứng tại chỗ được gây ra bởi sự gắn kết của kháng thể đặc hiệu kép hoặc thụ thể tế bào CAR T với kháng nguyên, và tiếp theo là sự hoạt hóa của các tế bào miễn dịch lân cận và các tế bào phi miễn dịch, chẳng hạn như tế bào nội mô. Việc kích hoạt bởi các tế bào lân cận dẫn đến phóng thích một loạt các cytokine gây viêm. Trong số này, IL-6, IL-10 và IFN-γ là các cytokine chính, thường được phát hiện tăng cao trong huyết thanh của bệnh nhân CRS. 

IFN-γ được phóng thích bởi các tế bào T đã được kích hoạt hoặc chính các tế bào khối u. IFN-γ gây sốt, ớn lạnh, nhức đầu, chóng mặt và mệt mỏi. IFN-γ được tiết ra để gây kích hoạt các tế bào miễn dịch khác, quan trọng nhất là đại thực bào. Các đại thực bào được kích hoạt tạo ra nhiều cytokine bổ sung như IL-6, TNF-α và IL-10. TNF-α gây ra các triệu chứng giống cúm tương tự như IFN-γ với sốt, tổng trạng mệt mỏi, ngoài ra còn gây ra tiêu chảy, xuất dịch ngoại mạch, bệnh cơ tim, tổn thương phổi và tổng hợp protein giai đoạn cấp tính.

IL-6 dường như giữ một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh CRS vì nồng độ IL-6 tăng cao được thấy ở những bệnh nhân bị CRS và ở các mô hình chuột.

Quản lý và xử trí CSR

  1. Quan sát lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng.

Bệnh nhân có nguy cơ mắc CRS nên được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt là trong những tuần đầu tiên sau liệu pháp miễn dịch.

  • Giám sát: thân nhiệt, nhịp thở, huyết áp, nhịp tim, mức oxy, khám và kiểm tra thần kinh (kiểm tra trạng thái tinh thần, sự phối hợp, khả năng đi lại của một người và mức độ hoạt động của các cơ, hệ thống cảm giác và phản xạ gân sâu)
  • Xét nghiệm: công thức máu, điện giải, các chỉ số về chức năng thận và gan, cytokine và các dấu hiệu khác của chức năng miễn dịch, và kiểm tra nhiễm trùng.

2. Chăm sóc hỗ trợ và quản lý triệu chứng

  • Chăm sóc hỗ trợ có thể bao gồm: truyền dịch, hỗ trợ oxy hoặc máy thở, thuốc điều hòa huyết áp, thuốc hỗ trợ chức năng tim, truyền sản phẩm máu, để hỗ trợ chức năng thận, lọc máu / chạy thận nhân tạo.

3. Dùng thuốc ức chế miễn dịch

  • Bao gồm các liệu pháp nhắm đến các cytokine cụ thể, cũng như các loại thuốc ức chế miễn dịch nói chung. Cytokine phổ biến là IL-6. Các loại thuốc thường được sử dụng để can thiệp vào IL-6 là tocilizumab và siltuximab.
  • Corticosteroid như methylprednisolone hoặc dexamethasone cũng có thể được sử dụng để giúp giảm các phản ứng viêm và miễn dịch. Chúng không nhắm mục tiêu vào các cytokine cụ thể mà cung cấp ức chế miễn dịch rộng hơn.

Nguồn tham khảo:

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6003181/
  2. https://together.stjude.org/en-us/diagnosis-treatment/side-effects/cytokine-release-syndrome-crs.html
  3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2026131
  4. https://www.acrobiosystems.com/A1236-Cytokine-Release-Syndrome-of-CAR-T-therapy.html?gclid=Cj0KCQjwzYGGBhCTARIsAHdMTQyrFcZXEEsXdv8Yr9DK0uf3KJ75YDD0l-IPNwCinIFKmRiWrrnFd4EaAi49EALw_wcB